Ролята на чревно мозъчната ос при разстройствата на развитието

Leave a Comment / Uncategorized / By
Ролята на червата и чревно-мозъчната ос при аутистичния спектър

При децата в аутистичния спектър се наблюдават множество съпътстващи заболявания, които са пряко свързани с поведенческите и когнитивните затруднения, типични за това невроразвитийно разстройство. Едни от най-често докладваните придружаващи проблеми при тази група деца са свързани със стомашно-чревния тракт. (1)

Чревно-мозъчна ос

Концепцията за чревно-мозъчната ос се развива активно през последните повече от 20 години. Тази ос е двупосочна система, която свързва червата и централната нервна система в сложна комуникация. Чревно-мозъчната ос не е само анатомична, тя включва и оста хипоталамус – хипофиза – надбъбрек, както и ендокринни, хуморални и метаболитни пътища. Това означава, че мозъкът може да влияе на чревната активност, а червата – на настроението, когнитивните процеси, поведението, развитието и психичното здраве. (2)

Чревен микробиом

Основен фактор за доброто функциониране на чревно-мозъчната ос е чревният микробиом. (3) Той представлява изключително разнообразно съчетание от бактерии, вируси, гъби и микроорганизми, които обитават червата на човека. Интересното е, че микробиомът съдържа около 30 пъти повече гени от човешкия геном, играе огромна роля при метаболитните процеси в организма и имунния отговор, поради което вече се приема за отделен орган. (4)

При децата в аутистичния спектър се наблюдават множество неблагоприятни изменения в чревния микробиом – както дефицит на важни добри бактерии, така и типични находки на болестотворни.

Дефицит на добри бактерии

Обичайно за аутистичния спектър е пониженото производство на късоверижни мастни киселини поради дефицит на бутиратпроизвеждащи бактерии в микробиома. Бутиратът има невропротективна роля и подобрява функционирането на митохондриите – клетъчните енергийни фабрики на човека.  (5, 6)

Друг вид бактерии, които работят за здравината и качеството на чревната лигавица – Akkermansia sp. и Faecalibacterium prausnitzii, по правило са значително намалени в микробиома на деца в аутистичния спектър в сравнение с нормотипични деца. (7) Това означава, че чревната лигавица на тези деца не е с нужната здравина.

Съотношението на групите bacteroidites и firmicutes е традиционно повишено при деца в спектъра, което е маркер за дисбиоза (дисбактериоза) – нарушаване на баланса в чревния микробиом. (7)

Разпространеният дефицит на бактерии, които разграждат оксалатите, може да доведе до повишени нива на оксалати. Те са свързани не само с предразположение към формиране на камъни в бъбреците, но могат да бъдат неблагоприятни и за развитието. Съществуват и бактерии, които допринасят за свръхпродукцията на оксалати. За такива се смятат candida и aspergillus. (8. 9)

Патогенни бактерии при децата в аутистичния спектър.

Голям брой изследвания доказват връзката между колонизацията на червата с бактерии clostridia и аутистичното поведение. Научни доклади съобщават абнормни нива на фенилалаинови метаболити в урина при пациенти с аутизъм и чревна клостридия (10) Клостридията има свойството да произвежда феноли, да нарушава баланса на допамина и норадреналина и по този начин да влияе негативно на поведението и развитието. Допаминът и норадреналинът са важни невротрансмитери и тяхното нарушение има силно негативно влияние върху поведението, управлението на емоциите и обучителния капацитет.

Още през 80-те години в изследователските среди възникна хипотеза, че свръхрастежкът на candida може да има съществен принос в обучителните и поведенческите затруднения на децата в аутистичния спектър (11, 12) Кандида причинява лезии в червата, като нарушава защитния муцин и създава условия за възпалителни процеси. Някои гъбични микроорганизми произвеждат токсини, които регулират имунния отговор. Глиотоксините (сяросъдържащи микотоксини) например могат да потиснат активацията на Т-клетките, които пазят организма от инфекции и рак. Чрез сложни механизми, Кандидата и други гъбични микроорганизми могат да допринесат за повишаването на провъзпалителните цитокини (сигнални молекули, които регулират възпалението и имунитета). Те причиняват и цялостно повишаване на токсичното натоварване в организма, което е свързано с аутистичното поведение. Някои изследователи доказват, че кандидата атакува и централната нервна система, тъй като има способността да преминава през кръвно-мозъчната бариера (13, 14).

Свръхрастежът на бактерии от групата Escherichia се свързват с нарушено съотношение на баланса ГАБА – глутамат. (15) ГАБА и глутамат са два от най-важните невротрансмитери и тяхното нарушение, особено в ранна възраст, има много неблагоприятен ефект върху поведението и развитието, 

Микробиомът и кръвно-мозъчната бариера

Както вече стана ясно, микробиотата има ключова роля за множество биологични функции в организма, като чревното развитие, целостта на различните бариери в организма, имунната система, метаболизма и нервната система. Чревният микробиом влияе на множество важни за ЦНС фактори като синаптогенезата, производството на невротрофични фактори като мозъчния невротрофичен фактор (растежния фактор на мозъка), както и за доброто функциониране на кръвно-мозъчната бариера. Лабораторни опити показват, че неблагоприятни промени в чревния микробиом могат да причинят пропускливост както на самите черва, така и на кръвно-мозъчната бариера. (16)

Кръвно – мозъчната бариера функционира като граничен контрол и регулира обмяната на веществата между кръвната циркулация и централната нервна система. Тя предпазва мозъка от опасни за нея агенти като вируси, бактерии, токсини. Тя също предава информация между ЦНС и гастро-интестиналния тракт, посредством няколко механизма. (17) Нарушенията в кръвно-мозъчната бариера се свързват не само с невродегенеративни заболявания като Алцхаймер и сродни форми на деменция, но и с разстройствата от аутистичния спектър.

Чревна пропускливост:

Промените в микробиома водят до повишена чревна пропускливост, като преминаването на бактериални частици и токсични вещества от червата в кръвната циркулация причиняват локални и системни възпалителни процеси, които влияят и на други органи, включително мозъка. Чревната пропускливост може да наруши също пасажа и усвояването на нутриентите (важните за развитието и общото здраве вещества, като витамини).  Затова целостта на чревната бариера играе централна роля по линията микробиом – черва – мозък. Основен биологичен маркер за чревна пропускливост са промените в зонулин  – регулатор на целостта на чревните епителни клетки. Съществува все по-активно потвърждаваната хипотеза, че той е важен и за доброто функциониране на кръвно-мозъчната бариера. (18)

Друг важен фактор за възникване на чревна пропускливост са хранителните алергии. (19) Трупат се все повече доказателства, че хранителните непоносимости имат сходен ефект върху червата. (20)

Причини за дисбактериозата при децата в аутистичния спектър

Както и при други специфични биологични проблеми, генетичният фактор е водещ и по отношение на стомашно-чревните проблеми. Един от гените, които практикуващите интегративна медицина специалисти най-често споменават, е FUT2. (21) Този ген медиира синтеза на група антигени (HBGA), чието взаимодействие с микробиома се смята за основата на патогенезата при чревните заболявания. Смята се, че FUT 2 има значителна роля за регулация на чревната флора. (22)

Все повече се говори и за фактори на средата, като честата употреба на антибиотици, общото замърсяване и особено използването на агротоксините – пестициди и хербициди. Активно се изследва и потвърждава хипотезата за връзката на глифозата и нарушенията на микробиома на децата в аутистичния спектър. (23)

Изследване на чревния микробиом и някои аспекти на чревно-мозъчната ос

Това са тестовете, с които родителите на деца в спектъра обичайно започват, тъй като е важно да се подобри чревната ситуация, преди да се предприемат каквито и да било други мерки. Добре е да се избере достатъчно разширен панел микробиом, който включва характерните за аутистичния спектър патогенни и дефицитни бактерии. В допълнение е разумно да се включат показатели като храносмилателни остатъци, секреторен имуноглобулин А, зонулин, хистамин, калпротектин (възпалителен маркер). Въпреки, че чревните паразити (хелминти) не се срещат толкова често, колкото популярно се смята, е добре в първоначалната фекална диагностика да се включи и такъв показател, тъй като е от значение за правилната терапия.

1.Rosenfeld, Ch. S, Microbiome Disturbances and Autism Spectrum Disorder, Drug Metabolism and Disposition October 2015, 43 (10) 1557-1571; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.115.063826

  1. Appleton J. The Gut-Brain Axis: Influence of Microbiota on Mood and Mental Health. Integr Med (Encinitas). 2018 Aug;17(4):28-32. PMID: 31043907; PMCID: PMC6469458.
  2. Q. Li, J.-M. Zhou, The microbiota–gut–brain axis and its potential therapeutic role in autism spectrum disorder, Neuroscience, Volume 324, 2016, Pages 131-139, ISSN 0306-4522
  3. Shreiner, Andrew B.a; Kao, John Y.a; Young, Vincent B.b. The gut microbiome in health and in disease. Current Opinion in Gastroenterology 31(1):p 69-75, January 2015. | DOI: 10.1097/MOG.0000000000000139
  4. Liu, S., Li, E., Sun, Z. et al. Altered gut microbiota and short chain fatty acids in Chinese children with autism spectrum disorder. Sci Rep 9, 287 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-018-36430-z
  5. Rose, S., Bennuri, S.C., Davis, J.E. et al. Butyrate enhances mitochondrial function during oxidative stress in cell lines from boys with autism. Transl Psychiatry 8, 42 (2018). https://doi.org/10.1038/s41398-017-0089-z
  6. Swati Agarwala, Bindushree Naik, Nallur B. Ramachandra, Mucosa-associated specific bacterial species disrupt the intestinal epithelial barrier in the autism phenome, Brain, Behavior, & Immunity – Health, Volume 15, 2021, 100269, ISSN 2666-3546, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2021.100269.
8. Absence of Oxalobacter formigenes in cystic fibrosis patients: a risk factor for hyperoxaluria, PhD Harmeet Sidhu, MD Bernd Hoppe, PhD Albrecht Hesse, MD Klaus Tenbrock, MD Sabine Bromme, MD Ernst Rietschel. Published:September 26, 1998. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)03038-4

9. Shaw, William. „Oxalates control is a major new factor in autism therapy.“ The Great Plains Laboratory (2006).

  1. Shaw W. Increased urinary excretion of a 3-(3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic acid (HPHPA), an abnormal phenylalanine metabolite of Clostridia spp. in the gastrointestinal tract, in urine samples from patients with autism and schizophrenia. Nutr Neurosci. 2010 Jun;13(3):135-43.
  2. Rimland, B. Candida-caused autism. Autism Res. Rev.Inern. 1988, 2, 3.
  3. Crook, W.G. Yeast can affect behavior and learning. Acad.Ther. 1984, 19, 517–526. [CrossRef]
  4. Emam, A.M.; Mamdouh, E.; Abdelrahim, S. Candida albicans infection in autism. J. Am. Sci. 2012, 8, 739–744.
  5. Jong, A.Y.; Stins, M.F.; Huang, S.H.; Chen, S.H.M.; Kim, K.S. Traversal of Candida albicans across human blood-brain barrier in vitro. Infect Immun 2001, 69, 4536–4544.
  6. Dilong Wang, Wenhui Zhu, Yihang Pan et al. Excess Escherichia elicits mild autism spectrum disorder in young subjects via disturbing the balance of gut microbial GABA metabolism, 07 April 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1505710/v1]
  7. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice, Braniste, V et al., Science Translational Medicine, 19 Nov 2014, Vol 6, Issue 263, p. 263, DOI: 10.1126/scitranslmed.3009759
  8. William A. Banks, The blood-brain barrier: Connecting the gut and the brain, Regulatory Peptides, Volume 149, Issues 1–3, 2008, Pages 11-14, ISSN 0167-0115, https://doi.org/10.1016/j.regpep.2007.08.027.
  9. Veres-Székely, A.; Szász, C.; Pap, D.; Szebeni, B.; Bokrossy, P.; Vannay, Á. Zonulin as a Potential Therapeutic Target in Microbiota-Gut-Brain Axis Disorders: Encouraging Results and Emerging Questions. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 7548. https://doi.org/10.3390/ijms24087548
  10. C. Perrier and B. Corthésy, Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 20–28.
  11. M.T. Ventura, L. Polimeno, A.C. Amoruso, F. Gatti, E. Annoscia, M. Marinaro, E. Di Leo, M.G. Matino, R. Buquicchio, S. Bonini, A. Tursi, A. Francavilla, Intestinal permeability in patients with adverse reactions to food, Digestive and Liver Disease, Volume 38, Issue 10, 2006, Pages 732-736, ISSN 1590-8658, https://doi.org/10.1016/j.dld.2006.06.012.
  12. Liu, Z., Mao, X., Dan, Z., Pei, Y., Xu, R., Guo, M., … Liu, X. (2021). Gene variations in Autism Spectrum Disorder are associated with alternation of gut microbiota, metabolites and cytokines. Gut Microbes, 13(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1854967
  13. Hu M, Zhang X, Li J, Chen L, He X and Sui T (2022) Fucosyltransferase 2: A Genetic Risk Factor for Intestinal Diseases. Front. Microbiol. 13:940196. doi: 10.3389/fmicb.2022.940196
  14. Argou-Cardozo, I.; Zeidán-Chuliá, F. Clostridium Bacteria and Autism Spectrum Conditions: A Systematic Review and Hypothetical Contribution of Environmental Glyphosate Levels. Med. Sci. 2018, 6, 29. https://doi.org/10.3390/medsci6020029

Leave a Comment